Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế tổng hợp Tetrahydrofolate - Sulfonamid và Diaminopyrimidines

Tetrahydrofolate là một yếu tố cần thiết cho quá trình tổng hợp de novo của thymidine monophosphate, cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp DNA và RNA của vi khuẩn. Sulfonamid (như sulfamethoxazole) và diaminopyrimidine (như trimethoprim) ức chế các enzyme khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate ở vi khuẩn. Do việc sản xuất tetrahydrofolate bị ức chế, vi khuẩn không thể tổng hợp được thymidine và do đó cũng không thể tạo ra DNA hoặc RNA mới. Điều này cuối cùng dẫn đến cái chết của vi khuẩn. Cả sulfonamid và diaminopyrimidine đều hoạt động bằng cách bắt chước cơ chất của các enzyme tương ứng và ức chế enzyme bằng cách ngăn chặn vị trí hoạt động của enzyme.

Hoạt hình dưới đây cho thấy các loại thuốc này cạnh tranh với cơ chất tự nhiên của các enzyme và ức chế các enzyme này.

Sự đối kháng cạnh tranh của sinh tổng hợp tetrahydrofolate bởi sulfonamid và diaminopyrimidines

CHÚ THÍCH: Các enzyme được hiển thị là mục tiêu của sulfonamid và diaminopyrimidine trong con đường sinh tổng hợp của tetrahydrofolate. Các chất nền là các phân tử bình thường mà các enzyme này hoạt động. Tuy nhiên, với sự hiện diện của sulfonamid hoặc diaminopyrimidine (thuốc), các enzyme này bị ức chế cạnh tranh.

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG

Nhìn vào quá trình sinh hóa của sinh tổng hợp tetrahydrofolate chúng ta có thể thấy rằng tetrahydrofolate được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu của dihydropteroate diphosphate và p-amino benzoic acid (PABA). Đây là những nguyên liệu ban đầu được sản xuất bởi vi khuẩn. Từ hai nguyên liệu ban đầu này, vi khuẩn cố gắng tạo ra axit dihydropteroic. Bước này được thực hiện bởi dihydropteroate synthetase. Về mặt cấu trúc, sulfonamid bắt chước axit p-amino benzoic, và do đó chúng có khả năng đi và liên kết với vị trí hoạt động của enzyme, do đó cạnh tranh với PABA và ngăn chặn sự tổng hợp dihydropteroate. Điều này cuối cùng dẫn đến sự thiếu hụt tetrahydrofolate và thymidine khiến vi khuẩn chết.

Tuy nhiên, nếu không sử dụng sulfonamid, quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate sẽ tiếp tục cho đến khi đến một điểm kiểm tra khác, việc chuyển axit dihydrofolic thành tetrahydrofolate (bước cuối cùng trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate). Ở đây enzyme vi khuẩn dihydrofolate reductase xúc tác bước này. Tuy nhiên, diaminopyrimidine bắt chước axit dihydrofolic và do đó ngăn chặn vị trí hoạt động của enzyme này và ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate cần thiết dẫn đến chết tế bào vi khuẩn.

Do đó, cả sulfonamid cũng như diaminopyrimidine đều ức chế sự phát triển của vi khuẩn bằng cách ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate, một yếu tố cần thiết để sản xuất thymidine cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA và RNA. Trong khi sulfonamid hoạt động cao hơn trong quy trình sinh tổng hợp, diaminopyrimidine (như trimethoprim) hoạt động bằng cách ức chế bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp. Thật vậy, vì cả hai mục tiêu đều khác nhau nhưng con đường là như nhau, những loại thuốc này được sử dụng như một phương pháp điều trị kết hợp để thể hiện sức mạnh tổng hợp. Thuốc kết hợp phổ biến nhất là phối hợp cotrimazole là hỗn hợp của sulfamethoxazole (dưới dạng sulfonamid) và trimethoprim (dưới dạng diaminopyrimidine).

Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của cách sulfonamid và diaminopyrimidine hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh các enzyme khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate. Bảng điểm từ trang web của mình nêu:

Các loại sulfonamid (sulfamethoxazole, sulfanilamide) và diaminopyrimidines (trimethoprim) trong các con đường vi khuẩn cần thiết cho quá trình tổng hợp axit tetrahydrofolic, một chất đồng cần thiết cho vi khuẩn để tạo ra các cơ sở nucleotide, guanine, uran. Điều này được thực hiện thông qua một quá trình gọi là sự đối kháng cạnh tranh, theo đó một loại thuốc về mặt hóa học giống như một chất nền trong quá trình trao đổi chất. Do sự giống nhau của chúng, thuốc hoặc chất nền có thể liên kết với enzyme của cơ chất. Trong khi enzyme liên kết với thuốc, nó không thể liên kết với cơ chất tự nhiên của nó và ngăn chặn bước đi trong quá trình trao đổi chất. Thông thường, một sulfonamid và diaminopyrimidine được kết hợp. Co-trimoxazole, ví dụ, là sự kết hợp của sulfamethoxazole và trimethoprim. Các sulfonamid như sulfamethoxazole liên kết enzyme đầu tiên trong quá trình chuyển hóa, chuyển đổi axit para-aminobenzoic thành axit dihydropteroic. Trimethoprim liên kết với enzyme thứ ba trong con đường, một loại enzyme chịu trách nhiệm chuyển axit dihydrofolic thành axit tetrahydrofolic. Không có axit tetrahydrofolic, vi khuẩn không thể tổng hợp DNA hoặc RNA.

Tham khảo: 
1. Hitchings G. H. Mechanism of Action of Trimethoprim-Sulfamethoxazole—I. Journal of Infectious Diseases. Volume 128 Suppl. 3. S433-S436.