Cơ chế hoạt động của Macrolide

Macrolide là kháng sinh bao gồm một vòng lacton macrocyclic lớn (thường bao gồm 12-17 nguyên tử trong vòng) được gắn với đường deoxy. Các loại đường kèm theo là desosamine và cladinose. Macrolide là sản phẩm tự nhiên thuộc nhóm polyketide. Macrolide (như erythromycin, azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, v.v.) rất hữu ích trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương gây ra. Các macrolide được coi là kháng sinh phổ rộng một chút khi so sánh với penicillin và thường được sử dụng thay thế penicillin ở những bệnh nhân biểu hiện triệu chứng dị ứng với penicillin. Macrolide lâm sàng là nhóm kháng sinh quan trọng nhất.

Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của macrolide chưa rõ ràng, nhưng người ta đã giả thuyết rằng macrolide cho thấy hành động của chúng bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp protein ở vi khuẩn theo các cách sau:

1. Ngăn chặn sự chuyển Peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P.

2. Thúc đẩy sự phân ly Peptidal tRNA

3. Chặn Peptidyl Transferase.

4. Ngăn chặn kết hợp 2 tiểu thể Ribosome.

Mức độ mà mỗi cơ chế này được tuân theo thay đổi từ macrolide đến macrolide và nó được cho là phụ thuộc vào kích thước của vòng và đường được gắn vào.

1. Ngăn chặn sự chuyển Peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P và thúc đẩy sự phân ly peptidal tRNA.

Các kháng sinh macrolide dường như liên kết tại vị trí P của tiểu đơn vị ribosome 50S. Kết quả là, trong quá trình dịch, trang web P bị chiếm bởi macrolide. Khi t-RNA gắn với chuỗi peptide cố gắng di chuyển đến vị trí P, nó không thể đi đến đó do sự hiện diện của macrolide, do đó bị vứt bỏ. Điều này ngăn cản sự chuyển peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P và ngăn chặn sự tổng hợp protein do sự ức chế chuyển vị của chuỗi peptide mới sinh. Các macrolide cũng thúc đẩy sự phân ly sớm của tRNA peptidal từ vị trí A.
Xem trực tiếp File Flash: FLASH

Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của việc dịch mRNA bởi tRNA xảy ra trong các ribosome.

Các macrolide liên kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn. Có bằng chứng cho thấy một số ngăn chặn sự chuyển peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P, do đó ngăn chặn sự kéo dài của chuỗi polypeptide.

2. Chặn Peptidyl Transferase

Macrolide liên kết với vị trí P của RNA ribosome 50S và cũng ngăn chặn hoạt động của enzyme peptidyl transferase. Enzyme này chịu trách nhiệm hình thành các liên kết peptide giữa các axit amin nằm trên vị trí A và vị trí P trong ribosome. Bằng cách ngăn chặn enzyme này, macrolide có khả năng ức chế sinh tổng hợp protein và do đó tiêu diệt vi khuẩn.

Xem file Flash trực tiếp ở đây: FLASH



Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của việc dịch mRNA bởi tRNA xảy ra trong các ribosome. Bảng điểm của hình ảnh động như sau:

Các loại macrolide (erythromycin, azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, v.v.) liên kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S. Chúng có thể ức chế sự kéo dài của protein bởi peptidyltransferase.

Nhóm MLSK - OP đều có tác động tương tự nhau.

3. Ngăn chặn kết hợp của 2 tiểu đơn vị Ribosome.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng với sự hiện diện của macrolide, lượng tiểu đơn vị ribosome 50S tự do tăng lên trong các tế bào vi khuẩn, dẫn đến giả thuyết rằng macrolide ngăn cản sự lắp ráp các ribosome trong tế bào vi khuẩn và cũng gây chết tế bào vi khuẩn.

Tài liệu tham khảo:
1. Gaynor M., Mankin A. S. Macrolide Antibiotics: Binding Site, Mechanism of Action, Resistance. Current Topics in Medicinal Chemistry 2003, 3, 949-960.

2. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Periti P. Chemistry and mode of action of macrolides. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1993, Vol 31 Supp. C, 1-9.