Tổng hợp Peptidoglycan

Peptidoglycan là một polymer bao gồm các axit amin (peptido-) và đường (-glycans) bao phủ màng plasma của vi khuẩn để tạo thành một lớp giống như lưới bên ngoài nó, tạo thành thành tế bào. Lớp này được tạo thành từ hai thành phần đường bao gồm dư lượng thay thế của axit N-acetylmuramic liên kết-(1,4) và N-acetylglucosamine. Đi kèm với nitơ của axit N-acetylmuramic là chuỗi peptide (axit amin) ngắn gồm 3-5 axit amin. Chuỗi peptide của một chuỗi có thể được liên kết chéo với chuỗi peptide của một chuỗi khác tạo thành một mạng giống như mạng.

Link file Flash: https://pharmaxchange.info/wp-content/uploads/2011/03/cellwallsynth_fl.swf

Vai trò cấu trúc của lớp peptidoglycan là cung cấp hỗ trợ cho vi khuẩn. Nó giúp duy trì áp suất thẩm thấu của tế bào chất và cũng cho sức mạnh cấu trúc. Nếu lớp peptidoglycan bị suy yếu, vi khuẩn sẽ chết do dòng nước tràn vào hoặc chảy quá nhiều nước vào tế bào chất. Do đó, sự tổng hợp của lớp peptidoglycan là điều cần thiết cho sự sống của vi khuẩn.

“Tổng hợp peptidoglycan mới xảy ra tại mặt phẳng phân chia tế bào bằng cách của một tập hợp các máy móc thiết bị phân chia tế bào được gọi là divisome. Enzyme vi khuẩn được gọi là autolysin, nằm trong divisome, phá vỡ cả các liên kết glycosid tại điểm phát triển dọc theo peptidoglycan hiện tại, cũng như các cầu nối peptide liên kết các hàng đường với nhau. Các enzyme transglycosidase sau đó chèn và liên kết các monome peptidoglycan mới vào các chỗ vỡ trong peptidoglycan. Cuối cùng, transpeptidase enzyme cải cách các peptide cross-liên kết giữa các hàng và lớp peptidoglycan để làm cho bức tường mạnh mẽ “

Các loại thuốc kháng sinh như penicillin, vancomycin và bacitracin được biết là có tác dụng ức chế sự hình thành lớp peptidoglycan này và do đó tiêu diệt vi khuẩn.

Tham khảo:
1. Prescott, L. M., J. P. Harley, and D. A. Klein. 2005. Microbiology, 6th ed. McGraw-Hill Publishing, New York, N.Y.

2. Tortora, G. J., B. R. Funke, and C. L. Case. 2007. Microbiology: an introduction, 9th ed. Pearson Education, Inc., San Francisco, Calif.

Read More

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế tổng hợp Tetrahydrofolate - Sulfonamid và Diaminopyrimidines

Tetrahydrofolate là một yếu tố cần thiết cho quá trình tổng hợp de novo của thymidine monophosphate, cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp DNA và RNA của vi khuẩn. Sulfonamid (như sulfamethoxazole) và diaminopyrimidine (như trimethoprim) ức chế các enzyme khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate ở vi khuẩn. Do việc sản xuất tetrahydrofolate bị ức chế, vi khuẩn không thể tổng hợp được thymidine và do đó cũng không thể tạo ra DNA hoặc RNA mới. Điều này cuối cùng dẫn đến cái chết của vi khuẩn. Cả sulfonamid và diaminopyrimidine đều hoạt động bằng cách bắt chước cơ chất của các enzyme tương ứng và ức chế enzyme bằng cách ngăn chặn vị trí hoạt động của enzyme.

Hoạt hình dưới đây cho thấy các loại thuốc này cạnh tranh với cơ chất tự nhiên của các enzyme và ức chế các enzyme này.

Sự đối kháng cạnh tranh của sinh tổng hợp tetrahydrofolate bởi sulfonamid và diaminopyrimidines

CHÚ THÍCH: Các enzyme được hiển thị là mục tiêu của sulfonamid và diaminopyrimidine trong con đường sinh tổng hợp của tetrahydrofolate. Các chất nền là các phân tử bình thường mà các enzyme này hoạt động. Tuy nhiên, với sự hiện diện của sulfonamid hoặc diaminopyrimidine (thuốc), các enzyme này bị ức chế cạnh tranh.

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG

Nhìn vào quá trình sinh hóa của sinh tổng hợp tetrahydrofolate chúng ta có thể thấy rằng tetrahydrofolate được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu của dihydropteroate diphosphate và p-amino benzoic acid (PABA). Đây là những nguyên liệu ban đầu được sản xuất bởi vi khuẩn. Từ hai nguyên liệu ban đầu này, vi khuẩn cố gắng tạo ra axit dihydropteroic. Bước này được thực hiện bởi dihydropteroate synthetase. Về mặt cấu trúc, sulfonamid bắt chước axit p-amino benzoic, và do đó chúng có khả năng đi và liên kết với vị trí hoạt động của enzyme, do đó cạnh tranh với PABA và ngăn chặn sự tổng hợp dihydropteroate. Điều này cuối cùng dẫn đến sự thiếu hụt tetrahydrofolate và thymidine khiến vi khuẩn chết.

Tuy nhiên, nếu không sử dụng sulfonamid, quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate sẽ tiếp tục cho đến khi đến một điểm kiểm tra khác, việc chuyển axit dihydrofolic thành tetrahydrofolate (bước cuối cùng trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate). Ở đây enzyme vi khuẩn dihydrofolate reductase xúc tác bước này. Tuy nhiên, diaminopyrimidine bắt chước axit dihydrofolic và do đó ngăn chặn vị trí hoạt động của enzyme này và ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate cần thiết dẫn đến chết tế bào vi khuẩn.

Do đó, cả sulfonamid cũng như diaminopyrimidine đều ức chế sự phát triển của vi khuẩn bằng cách ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate, một yếu tố cần thiết để sản xuất thymidine cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA và RNA. Trong khi sulfonamid hoạt động cao hơn trong quy trình sinh tổng hợp, diaminopyrimidine (như trimethoprim) hoạt động bằng cách ức chế bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp. Thật vậy, vì cả hai mục tiêu đều khác nhau nhưng con đường là như nhau, những loại thuốc này được sử dụng như một phương pháp điều trị kết hợp để thể hiện sức mạnh tổng hợp. Thuốc kết hợp phổ biến nhất là phối hợp cotrimazole là hỗn hợp của sulfamethoxazole (dưới dạng sulfonamid) và trimethoprim (dưới dạng diaminopyrimidine).

Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của cách sulfonamid và diaminopyrimidine hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh các enzyme khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolate. Bảng điểm từ trang web của mình nêu:

Các loại sulfonamid (sulfamethoxazole, sulfanilamide) và diaminopyrimidines (trimethoprim) trong các con đường vi khuẩn cần thiết cho quá trình tổng hợp axit tetrahydrofolic, một chất đồng cần thiết cho vi khuẩn để tạo ra các cơ sở nucleotide, guanine, uran. Điều này được thực hiện thông qua một quá trình gọi là sự đối kháng cạnh tranh, theo đó một loại thuốc về mặt hóa học giống như một chất nền trong quá trình trao đổi chất. Do sự giống nhau của chúng, thuốc hoặc chất nền có thể liên kết với enzyme của cơ chất. Trong khi enzyme liên kết với thuốc, nó không thể liên kết với cơ chất tự nhiên của nó và ngăn chặn bước đi trong quá trình trao đổi chất. Thông thường, một sulfonamid và diaminopyrimidine được kết hợp. Co-trimoxazole, ví dụ, là sự kết hợp của sulfamethoxazole và trimethoprim. Các sulfonamid như sulfamethoxazole liên kết enzyme đầu tiên trong quá trình chuyển hóa, chuyển đổi axit para-aminobenzoic thành axit dihydropteroic. Trimethoprim liên kết với enzyme thứ ba trong con đường, một loại enzyme chịu trách nhiệm chuyển axit dihydrofolic thành axit tetrahydrofolic. Không có axit tetrahydrofolic, vi khuẩn không thể tổng hợp DNA hoặc RNA.

Tham khảo: 
1. Hitchings G. H. Mechanism of Action of Trimethoprim-Sulfamethoxazole—I. Journal of Infectious Diseases. Volume 128 Suppl. 3. S433-S436.

Read More

Cơ chế hoạt động của Macrolide

Macrolide là kháng sinh bao gồm một vòng lacton macrocyclic lớn (thường bao gồm 12-17 nguyên tử trong vòng) được gắn với đường deoxy. Các loại đường kèm theo là desosamine và cladinose. Macrolide là sản phẩm tự nhiên thuộc nhóm polyketide. Macrolide (như erythromycin, azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, v.v.) rất hữu ích trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương gây ra. Các macrolide được coi là kháng sinh phổ rộng một chút khi so sánh với penicillin và thường được sử dụng thay thế penicillin ở những bệnh nhân biểu hiện triệu chứng dị ứng với penicillin. Macrolide lâm sàng là nhóm kháng sinh quan trọng nhất.

Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của macrolide chưa rõ ràng, nhưng người ta đã giả thuyết rằng macrolide cho thấy hành động của chúng bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp protein ở vi khuẩn theo các cách sau:

1. Ngăn chặn sự chuyển Peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P.

2. Thúc đẩy sự phân ly Peptidal tRNA

3. Chặn Peptidyl Transferase.

4. Ngăn chặn kết hợp 2 tiểu thể Ribosome.

Mức độ mà mỗi cơ chế này được tuân theo thay đổi từ macrolide đến macrolide và nó được cho là phụ thuộc vào kích thước của vòng và đường được gắn vào.

1. Ngăn chặn sự chuyển Peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P và thúc đẩy sự phân ly peptidal tRNA.

Các kháng sinh macrolide dường như liên kết tại vị trí P của tiểu đơn vị ribosome 50S. Kết quả là, trong quá trình dịch, trang web P bị chiếm bởi macrolide. Khi t-RNA gắn với chuỗi peptide cố gắng di chuyển đến vị trí P, nó không thể đi đến đó do sự hiện diện của macrolide, do đó bị vứt bỏ. Điều này ngăn cản sự chuyển peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P và ngăn chặn sự tổng hợp protein do sự ức chế chuyển vị của chuỗi peptide mới sinh. Các macrolide cũng thúc đẩy sự phân ly sớm của tRNA peptidal từ vị trí A.
Xem trực tiếp File Flash: FLASH

Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của việc dịch mRNA bởi tRNA xảy ra trong các ribosome.

Các macrolide liên kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn. Có bằng chứng cho thấy một số ngăn chặn sự chuyển peptidyl tRNA từ vị trí A sang vị trí P, do đó ngăn chặn sự kéo dài của chuỗi polypeptide.

2. Chặn Peptidyl Transferase

Macrolide liên kết với vị trí P của RNA ribosome 50S và cũng ngăn chặn hoạt động của enzyme peptidyl transferase. Enzyme này chịu trách nhiệm hình thành các liên kết peptide giữa các axit amin nằm trên vị trí A và vị trí P trong ribosome. Bằng cách ngăn chặn enzyme này, macrolide có khả năng ức chế sinh tổng hợp protein và do đó tiêu diệt vi khuẩn.

Xem file Flash trực tiếp ở đây: FLASH



Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của việc dịch mRNA bởi tRNA xảy ra trong các ribosome. Bảng điểm của hình ảnh động như sau:

Các loại macrolide (erythromycin, azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, v.v.) liên kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S. Chúng có thể ức chế sự kéo dài của protein bởi peptidyltransferase.

Nhóm MLSK - OP đều có tác động tương tự nhau.

3. Ngăn chặn kết hợp của 2 tiểu đơn vị Ribosome.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng với sự hiện diện của macrolide, lượng tiểu đơn vị ribosome 50S tự do tăng lên trong các tế bào vi khuẩn, dẫn đến giả thuyết rằng macrolide ngăn cản sự lắp ráp các ribosome trong tế bào vi khuẩn và cũng gây chết tế bào vi khuẩn.

Tài liệu tham khảo:
1. Gaynor M., Mankin A. S. Macrolide Antibiotics: Binding Site, Mechanism of Action, Resistance. Current Topics in Medicinal Chemistry 2003, 3, 949-960.

2. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Periti P. Chemistry and mode of action of macrolides. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1993, Vol 31 Supp. C, 1-9.

Read More

Cơ chế hoạt động của Quinolon và FlouroQuinolon

Quinolones và fluoroquinolones là các loại thuốc đóng vai trò là tác nhân hóa trị liệu chống lại vi khuẩn bao gồm các loại thuốc thường có thuật ngữ là oxacinine cuối cùng. Fluoroquinolones và quinolone gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng trong những trường hợp hiếm gặp và do đó không được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn thường xuyên. 

Chúng thường được sử dụng cho các chủng vi khuẩn kháng thuốc hơn và đặc biệt hữu ích trong nhiễm trùng đường sinh dục. Về mặt cấu trúc, các loại thuốc này có chứa một hệ thống vòng quinoline và do đó được đặt tên là quinolones. Sau khi thế hệ thuốc đầu tiên được phát hiện hoạt động, người ta đã lưu ý rằng một nguyên tử flo ở vị trí 6 của vòng quinoline đã tạo ra hiệu lực lớn hơn, và do đó, thế hệ thuốc thứ hai được gọi là fluoroquinolones.

Có hai hình ảnh mô tả cơ chế hoạt động của quinolone và fluoroquinolones. Cái đầu tiên là hình ảnh động cũ trong khi cái thứ hai là hình ảnh động mới hơn.

Cho mọi người cái link to đẹp luôn nè: Flash

Cơ chế hoạt động

Quinolones và fluoroquinolones ức chế sự sao chép của vi khuẩn bằng cách ngăn chặn con đường sao chép DNA của chúng. DNA là vật liệu di truyền cốt lõi của các tế bào và chịu trách nhiệm cho hoạt động đúng đắn của tế bào. Trong quá trình tổng hợp protein và sao chép DNA, DNA sợi kép cần phải tách ra thành một cấu trúc sợi đơn, cho phép xảy ra sự ghép cặp cơ sở bổ sung và tổng hợp mRNA để tiến hành. Việc tháo gỡ DNA này ở vi khuẩn được thực hiện bởi các enzyme trong vi khuẩn có tên là DNA gyrase hoặc DNA topoisomerase. DNA gyrase là một loại enzyme topoisomerase II giúp làm giãn DNA bằng cách đưa ra các siêu tụ âm và cũng có thể giúp thư giãn các siêu tụ dương. Quinolones và fluoroquinolones ức chế enzyme này bằng cách liên kết với tiểu đơn vị A của enzyme do vi khuẩn không thể sao chép hoặc thậm chí tổng hợp protein.

Các hình ảnh động trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của quinolone và fluoroquinolones bằng cách ức chế DNA gyword (topoisomerase II).

Các loại fluoroquinolones (norfloxacin, lomefloxacin, fleroxacin, ciprofloxacin, enoxacin, trovafloxacin, gatifloxacin, v.v.) hoạt động bằng cách ức chế một hoặc nhiều nhóm enzyme được gọi là enzyme, enzyme của enzyme. Ví dụ, DNA gyrase là một topoisomerase xúc tác cho siêu chồng âm của DNA tròn được tìm thấy trong vi khuẩn. Mặt khác, Topoisomerase IV có liên quan đến sự thư giãn của DNA vòng tròn siêu tải, cho phép tách các nhiễm sắc thể con gái liên kết ở cuối quá trình sao chép DNA của vi khuẩn. Ở vi khuẩn gram dương, mục tiêu chính của fluoroquinolones là DNA gyrase (topoisomerase II), một loại enzyme chịu trách nhiệm siêu lạnh DNA của vi khuẩn trong quá trình sao chép DNA; ở vi khuẩn gram âm, mục tiêu chính là topoisomerase IV,

Khi một loại kháng sinh liên kết với enzyme của vi khuẩn, nó có thể làm thay đổi vị trí kích hoạt của enzyme và ngăn không cho nó phản ứng với cơ chất của nó.

Tham khảo: 

1. Hooper, D. C. Mode of action of fluoroquinolones. Drugs 1999; 58 Suppl. 2; 6-10.

Read More

Cơ chế của Penicillin và Beta-lactam

 

Penicillin là loại thuốc kháng sinh sớm nhất được sản xuất để ngăn ngừa nhiễm trùng do vi khuẩn. Ban đầu, thuốc này được lấy từ nấm Penicillium. Ngày nay, đây không chỉ là một loại thuốc mà là một nhóm thuốc có nhiều biến thể khác nhau như penicillin G, Procaine penicillin, benzathine penicillin, penicillin V và nhiều loại khác. Penicillin đã được sử dụng trong một thời gian dài và do đó có nhiều chủng vi khuẩn đã trở nên kháng thuốc kháng sinh này hơn. Các biến thể của các loại thuốc penicillin khác nhau cố gắng chống lại các chủng vi khuẩn kháng thuốc này.
Link xem trực tiếp file Flash: 
https://pharmaxchange.info/wp-content/uploads/2011/04/pen_ceph_fl.swf

Cơ chế hoạt động

Về mặt cấu trúc, penicillin là kháng sinh β-lactam. Thành tế bào vi khuẩn bao gồm một lớp peptidoglycan bảo vệ, liên tục được tu sửa. Quá trình tu sửa liên quan đến việc phá vỡ axit N-acetylmuramic và N-acetylglucosamine được liên kết-(1,4); cũng như sự phá vỡ chuỗi peptide liên kết ngang. Chuỗi peptide liên kết chéo này là những gì cung cấp độ cứng, cho thành tế bào chất lỏng khác. Việc phá vỡ liên kết ngang peptide này được thực hiện bởi một enzyme gọi là transpeptidase. Transpeptidase cũng giúp cải tổ các liên kết peptide một khi quá trình tái cấu trúc thành tế bào được thực hiện. Các penicillin hoạt động bằng cách ức chế enzyme đặc biệt này. Bằng cách ức chế enzyme này, penicillin ngăn chặn sự cải tổ các liên kết peptide và do đó làm cho thành tế bào kém mạnh mẽ hơn.

Vòng beta-lactam này của penicillin thường không ổn định và do đó nó tham gia vào quá trình khử hoạt tính của các enzyme tế bào vi khuẩn rất cần thiết cho quá trình tổng hợp peptidoglycan. Transpeptidase tấn công vòng beta-lactam mở ra để tạo ra một hợp chất ổn định hơn. Khi điều này xảy ra, thuốc vẫn bị ràng buộc với transpeptidase thông qua liên kết cộng hóa trị và do đó ức chế enzyme bằng cách acyl hóa vị trí hoạt động.

Sự đề kháng với penicillin phát sinh do đột biến ở vị trí hoạt động của enzyme transpeptidase. Do đó, có nhiều biến thể của enzyme transpeptidase cần sử dụng kháng sinh penicillin mới hơn.

Hoạt hình trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của penicillin bằng cách bất hoạt sự tái cấu trúc của lớp peptidoglycan. Bảng điểm từ trang web của mình nêu:

Trong quá trình phát triển của vi khuẩn bình thường, các enzyme vi khuẩn gọi là autolysin đã phá vỡ peptidoglycan để cho phép chèn các khối xây dựng peptidoglycan (monome của NAG-NAM-peptide). Các monome này sau đó được gắn vào đầu phát triển của thành tế bào vi khuẩn với các enzyme transglycosidase. Cuối cùng, các enzyme transpeptidase tham gia peptide của một monome với một monome khác để cung cấp sức mạnh cho thành tế bào. Penicillin và cephalosporin liên kết với enzyme transpeptidase và ngăn chặn sự hình thành các liên kết ngang peptide. Điều này dẫn đến một thành tế bào yếu và sự thẩm thấu của vi khuẩn.

Tham khảo:

1. S. J. Pirt, and R. C. Righelato, Effect of Growth Rate on the Synthesis of Penicillin by Penicillium chrysogenum in Batch and Chemostat Cultures. Appl Environ Microbiol. 1967 November; 15(6): 1284-1290.

2. Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL. The mechanism of action of penicillin. Penicillin acylates the active site of Bacillus stearothermophilus D-alanine carboxypeptidase. J Biol Chem. 1980 May 10;255(9):3977-86.

Read More

Chuyển hóa Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide và Phenacetin

 

Giới thiệu

Paracetamol (acetaminophen), acetanilide và phenacetin thuộc nhóm thuốc giảm đau hạ sốt. Acetanilide (antifebrin) là sản phẩm đầu tiên được giới thiệu vào năm 1886, nhưng việc sử dụng nó bị hạn chế ở liều cao do tác dụng phụ độc hại của methemoglobinemia và vàng da. Phenacetin được phát hành vào năm 1887 và được sử dụng cho đến gần đây, khi các báo cáo về độc tính trên thận gây ra việc loại bỏ nó. Do chất chuyển hóa của nó (acetaminophen), phenacetin có thời gian tác dụng dài. Tuy nhiên, nó là một thuốc hạ sốt yếu hơn so với paracetamol. Paracetamol (acetaminophen) được điều chế vào năm 1893. Tuy nhiên, phải mất gần 50 năm để các nhà khoa học nhận ra rằng acetaminophen là chất chuyển hóa hoạt động của cả acetanilide và phenacetin. Và họ khi họ nhận ra thì paracetamol đã được sử dụng phổ biến.

Chuyển hóa Paracetamol, Acetanilide và Phenacetin

Sự chuyển hóa của acetaminophen (paracetamol), phenacetin và acetanilide được nêu bật trong hình dưới đây. Trong hình này, màu đỏ làm nổi bật các chất độc hại tiềm năng, trong khi màu xanh lá cây làm nổi bật các sản phẩm không độc hại có thể được cơ thể bài tiết một cách an toàn.

1. Như đã nêu ở trên, cả acetanilide và phenacetin đều là những sản phẩm của paracetamol.

2. Cả phenacetin, cũng như acetanilide đều trải qua quá trình thủy phân để thu được các dẫn xuất anilin.

3. Các dẫn xuất anilin này có thể gây ra methemoglobinemia và thiếu máu tán huyết.

4. Các đường chuyển hóa chính của paracetamol (acetaminophen) là do liên hợp O để tạo ra liên hợp O-sulfate chủ yếu ở trẻ em và liên hợp O-glucuronide chủ yếu ở người lớn.

5. Paracetamol và phenacetin cũng có thể trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa thông qua các hệ thống oxyase hỗn hợp cytochrom P450 (CYP450), để tạo ra các sản phẩm N-hydroxyamide .

6. Các sản phẩm N-hydroxyamide là phản ứng và có thể mất một phân tử nước để tạo ra một N-acetylimidoquinone phản ứng (một imine) (NAPQI) .

7. N-acetylimidoquinone (NAPQI) được cho là liên kết với protein gan và thận và gây độc cho gan và độc thận có liên quan đến paracetamol và phenacetin.

8. Trong điều kiện bình thường, N-acetylimidoquinone phản ứng này được liên hợp ở gan với sự trợ giúp của glutathione, sau đó có thể được bài tiết dưới dạng liên hợp acid mercapturic hoặc cysteine.

9. Trong trường hợp dùng quá liều paracetamol , dự trữ glutathione có thể bị cạn kiệt do hình thành liên hợp. Trên 70% sự suy giảm này, chất chuyển hóa N-acetylimidoquinone phản ứng sẽ bắt đầu phản ứng với các nhóm thiol nucleophilic (-SH) có trên protein gan và thận. Điều này dẫn đến sự hình thành các chất gây nghiện cộng hóa trị tạo ra hoại tử gan và hoại tử ống thận.

10. Quá liều paracetamol có thể dẫn đến hoại tử gan nặng và suy thận đến mức gây tử vong.

11. Các hợp chất chứa Sulfhydryl có thể hữu ích như thuốc giải độc cho quá độc tính liên quan đến quá liều của paracetamol. Trong số tất cả các phân tử có chứa sulfhydryl, N-acetylcystein là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất cho độc tính của paracetamol.

N-acetylcystein phục vụ ba mục đích đối với việc điều trị bằng thuốc giải độc trong trường hợp ngộ độc và quá liều paracetamol: (i) dùng thay thế glutathione đã cạn kiệt (ii) N-acetylcystein là tiền chất của glutathione, có thể giúp bổ sung glutathione (iii) nó có thể tự phản ứng với N-acetylimidoquinone để vô hiệu hóa mối đe dọa và bài tiết nó ra khỏi cơ thể một cách an toàn. Người ta cũng tin rằng N-acetylcystein có thể giúp làm giảm sự hình thành chất chuyển hóa N-acetylimidoquinone.

Tham khảo:

1. Borne, R. F. Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. In: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry 6th Edition; Williams D. A.; Lemke T. L., Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, 2007; p751-793.

2. Prescott, L. F. Paracetamol (Acetaminophen): A Critical Bibliographic Review. CRC Press, 1996.

Read More