Chuyển hóa Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide và Phenacetin

 

Giới thiệu

Paracetamol (acetaminophen), acetanilide và phenacetin thuộc nhóm thuốc giảm đau hạ sốt. Acetanilide (antifebrin) là sản phẩm đầu tiên được giới thiệu vào năm 1886, nhưng việc sử dụng nó bị hạn chế ở liều cao do tác dụng phụ độc hại của methemoglobinemia và vàng da. Phenacetin được phát hành vào năm 1887 và được sử dụng cho đến gần đây, khi các báo cáo về độc tính trên thận gây ra việc loại bỏ nó. Do chất chuyển hóa của nó (acetaminophen), phenacetin có thời gian tác dụng dài. Tuy nhiên, nó là một thuốc hạ sốt yếu hơn so với paracetamol. Paracetamol (acetaminophen) được điều chế vào năm 1893. Tuy nhiên, phải mất gần 50 năm để các nhà khoa học nhận ra rằng acetaminophen là chất chuyển hóa hoạt động của cả acetanilide và phenacetin. Và họ khi họ nhận ra thì paracetamol đã được sử dụng phổ biến.

Chuyển hóa Paracetamol, Acetanilide và Phenacetin

Sự chuyển hóa của acetaminophen (paracetamol), phenacetin và acetanilide được nêu bật trong hình dưới đây. Trong hình này, màu đỏ làm nổi bật các chất độc hại tiềm năng, trong khi màu xanh lá cây làm nổi bật các sản phẩm không độc hại có thể được cơ thể bài tiết một cách an toàn.

1. Như đã nêu ở trên, cả acetanilide và phenacetin đều là những sản phẩm của paracetamol.

2. Cả phenacetin, cũng như acetanilide đều trải qua quá trình thủy phân để thu được các dẫn xuất anilin.

3. Các dẫn xuất anilin này có thể gây ra methemoglobinemia và thiếu máu tán huyết.

4. Các đường chuyển hóa chính của paracetamol (acetaminophen) là do liên hợp O để tạo ra liên hợp O-sulfate chủ yếu ở trẻ em và liên hợp O-glucuronide chủ yếu ở người lớn.

5. Paracetamol và phenacetin cũng có thể trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa thông qua các hệ thống oxyase hỗn hợp cytochrom P450 (CYP450), để tạo ra các sản phẩm N-hydroxyamide .

6. Các sản phẩm N-hydroxyamide là phản ứng và có thể mất một phân tử nước để tạo ra một N-acetylimidoquinone phản ứng (một imine) (NAPQI) .

7. N-acetylimidoquinone (NAPQI) được cho là liên kết với protein gan và thận và gây độc cho gan và độc thận có liên quan đến paracetamol và phenacetin.

8. Trong điều kiện bình thường, N-acetylimidoquinone phản ứng này được liên hợp ở gan với sự trợ giúp của glutathione, sau đó có thể được bài tiết dưới dạng liên hợp acid mercapturic hoặc cysteine.

9. Trong trường hợp dùng quá liều paracetamol , dự trữ glutathione có thể bị cạn kiệt do hình thành liên hợp. Trên 70% sự suy giảm này, chất chuyển hóa N-acetylimidoquinone phản ứng sẽ bắt đầu phản ứng với các nhóm thiol nucleophilic (-SH) có trên protein gan và thận. Điều này dẫn đến sự hình thành các chất gây nghiện cộng hóa trị tạo ra hoại tử gan và hoại tử ống thận.

10. Quá liều paracetamol có thể dẫn đến hoại tử gan nặng và suy thận đến mức gây tử vong.

11. Các hợp chất chứa Sulfhydryl có thể hữu ích như thuốc giải độc cho quá độc tính liên quan đến quá liều của paracetamol. Trong số tất cả các phân tử có chứa sulfhydryl, N-acetylcystein là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất cho độc tính của paracetamol.

N-acetylcystein phục vụ ba mục đích đối với việc điều trị bằng thuốc giải độc trong trường hợp ngộ độc và quá liều paracetamol: (i) dùng thay thế glutathione đã cạn kiệt (ii) N-acetylcystein là tiền chất của glutathione, có thể giúp bổ sung glutathione (iii) nó có thể tự phản ứng với N-acetylimidoquinone để vô hiệu hóa mối đe dọa và bài tiết nó ra khỏi cơ thể một cách an toàn. Người ta cũng tin rằng N-acetylcystein có thể giúp làm giảm sự hình thành chất chuyển hóa N-acetylimidoquinone.

Tham khảo:

1. Borne, R. F. Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. In: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry 6th Edition; Williams D. A.; Lemke T. L., Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, 2007; p751-793.

2. Prescott, L. F. Paracetamol (Acetaminophen): A Critical Bibliographic Review. CRC Press, 1996.